KARDELEN, ALZHEİMER HASTALIĞI VE DEMANS

Sinir hücrelerindeki dejenerasyonlara bağlı olarak demans geri döndürülebilir veya geri döndürülemez şeklinde hastalarda ortaya çıkabilir. Geri dönüşümlü demanslar tedavi edilebilir ve genellikle yetersiz beslenme, ilaçlar (sedatif-hipnotikler, analjezikler, psikotropikler, antikolinerjikler, vb.), depresyon, endokrin bozukluklar, metabolik bozukluklar, beyin tümörleri, madde kullanımı gibi ikincil bir duruma bağlı olarak ortaya çıkabilir. Nörodejenerasyon veya vasküler süreçlerin bozulması, geri dönüşü olmayan demans olarak bilinir. Lewy’nin vücutla ilişkili demansı, Parkinson hastalığı ile ilişkili demans ve beynin frontotemporal bölgesinin tahrip olması sonucu ortaya çıkan demansı dönüşümsüz demanslar arasında saymak mümkündür.

Biyokimyasal ve farmakolojik olarak Alzheimer hastalarında orantısız presinaptik kolinerjik kayıp söz konusu olup, hücrelerin fizyolojik aktivitelerinde belirgin bir azalma ile bazal ön beyindeki nöronlarda asetilkolin (ACh) metabolize edici enzim kolin asetiltransferaz aktivitesi azalır ve zamanla kaybolur. Alzheimer tedavisinde kolinesteraz inhibitörlerinin kullanılmasının bilimsel temeli kolinerjik hipoteze dayanmaktadır. Alzheimer hastalığı yaşlılığa bağlı olarak beyin nöron hücrelerinde yaygın olarak amiloid birikmesi, kolinerjik sinapslarda asetilkolin miktarının azalması ve buna bağlı olarak beyin sinirsel iletisinin azalması ve foksiyonlarının ciddi zarar görmesi ile açıklanmaktadır.

Nöronlar ve sinapslarda dejeneratif, yıkıcı nöropatolojik amiloid plakların oluşumu sonucu nörofibriler yumaklar oluşarak Alzheimer hastalığı zamanla ilerler. Hastalığın başlangıcında bazal ön beyinde lokalize kolinerjik çekirdeklerde dejenerasyon yaygın olarak gözlenir. Bu nedenle hastalığın tedavisinde benimsenmesi gereken strateji sinir nöronlarında katabolik enzim asetilkolinesterazın inhibe edilmesi ve bu yolla kortikal sinapslarda asetilkolin kullanımını artırarak kolinerjik iletimi artırarak nöronların bir dereceye kadar çalışmalarına olanak vermek olarak belirlenmiştir.

Başlangıçta Alzheimer tedavisinde klasik ilaç olan fizostigmin denenmiş olup, ancak bu bileşenin çok zehirli ve etkisinin kısa süreli olması sebebi ile vazgeçilmiştir. Daha sonra tetrahidroaminoakridin (Tacrine) kullanılmış, iyi sonuçlar alınmasına rağmen Tacrinin karaciğerler için hepatotoksik etkiye sahip olması sebebi ile kullanılmasının uygun olmayacağı sonucuna varılmıştır. Daha sonraki dönemlerde donezepil'in (Aricept) kullanılmaya başlanmış ve Alzheimer hastalığının ilerlemesini belirli oranda yavaşlattığı tespit edilmiştir. Ancak bu bileşeninde atriyoventriküler blok, mesane boynu tıkanıklığı ve diğer bir kısım konvülsiyonlara yol açtığı bulunmuştur.

Geniş alanlara yansıyan bu kolinerjik sistemin bozulması limbik sistem ve neokorteks, konsantrasyon ve bilişsel düşüş şeklinde seyreder. Alzheimer hastalığında bazal ön beyindeki nöronlarda presinaptik kolinerjik kayıp söz konusu olup, nörotransmitter özelliği düzenleyen asetilkolin (ACh) asetil kolin transferaz enzimi tarafından metabolize edilemez. Beyinde, asetilkolin hafıza ve öğrenme için ve vücutta kas kasılmaları için son derece önemlidir. Asetilkolin, sinyalini ilettikten sonra, aşırı birikmesini önleyen özel bir enzim olan asetilkolinesteraz tarafından parçalanır. Herhangi bir şekide asetilkolin esteraz enziminin görevini yerine getirememesi durumunda buna bağlı olarak nöronlarda plak gelişimi artar. Enzimatik olarak AChE'nin inhibisyonu ACh'nin parçalanamasına, nöronlarda ACh seviyesinin artmasına, sonuç olarak sinir hücrelerinde plak oluşumuna ve sonuçta Alzheimer hastalığına yol açar.

Alzheimer hastalığı riski genellikle 65 yaşından sonra büyük ölçüde artar. Hastalık bir gen mutasyonuna bağlı olarak ortaya çıkar. Hastalık beyinde, özellikle korteksin piramidal hücrelerinde nöron kaybı ile ilerler. Erken evrelerde sinaptik işlev bozukluğuna bağlı olarak sinirsel iletilerde aksamalar olur. Hafıza ve bilinçle ilgili olan bu durum sonucu hastalık ilerler. Medial temporal lob, dejenerasyonun başladığı ilk yer olup, bu dejenerasyon özellikle hipokampus ve entorinal korteks gibi alanlarda da meydana gelir.

Öğrenme ve bellekte gözlenen bozukluklar (Alzheimer hastalığının erken semptomları) beyin bölgelerindeki dejenarasyonlara bağlı olarak ortaya çıkar. Hastalığın ileri dönemlerinde dejenerasyon parietal alanlara ve temporal korteks, neokorteks ve ön korteks bölgesine yayılır. Limbik ve neokortikal alanlardaki nörodejenerasyon, bilişsel işlev bozukluğu ve davranış değişikliklerine sebep olur. Hasta dil, hafıza ve muhakeme sorunları, duygusal, psikiyatrik ve kişilik bozuklukları yaşamaya başlar. Nöronlarda bazı enzimlerin yıkımına bağlı olarak plaklar ve düğümler ile lezyonlar oluşur.

Anormal seviyede bazı proteinlerin serebral kortekste birikmesi bilişsel olayların yerine getirilmesinden sorumlu olan sinir yolu boyunca etkili olarak hafıza kaybına sebep olur. Amiloid proteinleri hücre dışında biriktiğinde senil plaklar olarak adlandırılırlar. Normal beyin hücrelerinde Amiloid proteinleri metabolik olarak parçalanarak hücrelerde çözünebilir Aβ'ye bölünürler. Ancak Alzhemier durumunda, amiloid proteinleri metabolizması anormalleşir.

Amiloid proteinler metabolik olarak Aβ’ler şeklinde parçalanamadıkları için senil plaklar oluşturmak için yoğun şekilde beta tabakalarında çökelerler. Bu durum kalıcı kalıcı olup, sinir hücrelerini tahrip edici plakların oluşmasına sebep olur. Buna bu bölgelerde beyinin savunma hücreleri olan mikroglialar tarafından inflamatuar yanıtlar oluşturulur. Sinir hücrelerinin yakınlarında bulunan astrosit hücreleri proksimal nöronlarda oluşan anormal amiloidlerin uzaklaştırılmasından sorumlu olup, bu durumda görevlerini yapamazlar. Tedavi amaçlı galantamin kullanılması durumunda galantamin ACh'nin presinaptik terminalden sinaptik aralığa salınımını artırarak ve nikotinik reseptörlerin ACh'ye tepkisini güçlendirerek nikotinik reseptörlerin allosterik bir modülatörü olarak görev yapar.

Sinir hücrelerinde ortaya çıkan dejeneratif değişim bu hücrelerde amiloid plakların oluşumu, nörofibriler yumaklar ve nöronlar ve sinapslarda nöropatolojik değişimle karakterize edilir. Hastalık bazal ön beyinde lokalize kolinerjik çekirdeklerin yaygın bir dejenerasyon ürünü olarak gözlenmeye başlaması ile ortaya çıkar. Sinin sisteminde geniş alanlara yansıyan bu değişim limbik sistem ve neokortekste kalıcı sorunlara yol açar. Konsantarsyon ve bilişsel azalma en belirgin bulgular olarak görülür. Hastaların galantamin almaları durumunda ACh'nin presinaptik terminalden sinaptik aralığa salınımını artıran ve nikotinik reseptörlerin ACh'ye tepkisini güçlendiren nikotinik reseptörlerin allosterik bir modülatörü olarak görev yapar. Sonuç olarak, galantamin ve diğer kolin asetiltransferaz inhibitörleri ciddi semptomların başlamasını geciktirici özelliğe sahiptir.

Günümüzde Alzheimer hastaları için mevcut allopatik ilaçlar Rivastigmin, Takrin (Cognex), Alantamine (Reminyl) ve Donepezil (Aricept) olup, bu ilaçların kullanımı hastalara kısmı yardım sağlamaktadırlar. Bu ilaçların tümü kolinesteraz inhibitörü özelliğine sahip olup, asetilkolini parçalayıcı ve hastanın kolinerjik iyileşmesine yardımcı olma özelliğine sahiptirler. Memantin, N-metil-Daspartat gibi davranan (NMDA) reseptör antagonisti başka bir ilaç olup, tek başına veya kolinesteraz inhibitörleri olan diğer ilaçlarla birlikte kullanılır.

Galantus ekstraktlarından elde edilen galantaminin sinir dejenerasyonlarının tedasivindeki rolü eskiden beri bilinmekte olup, kardelenlerden izole edilen galantamin ve diğer alkoloidlerin bir kısmının Alzheimer hastalığı ve demans gibi nöronal dejenerasyonlara bağlı olarak gelişen hastalıkların tedavisinde etkili olduğu yakınlarda yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. Yapılan deneysel çalışmalarda Galanthus nivalis, Galanthus elwesii, Galanthus ikariae, Galanthus gracilis, Galanthus xvalentinen, Galanthus rizehensis, Galanthus cilicicus türlerinden elde edilen ekstraktların in vitro ortamda Ellman yöntemi ile antikolinesteraz inhibitör etkiye sahip oldukları gösterilmiştir.

Son dönemlerde yapılan çalışmalar galantaminin %40-70 oranında Alzheimer hastalığına yol açan nöron hücrelerindeki kolinesteraz aktivitesini azaltabildiği, bunun yanında karaciğer hücrelerinde herhangi bir toksik etkiye sahip olmadığı bulunmuştur. 1990’lı yılların başlarında az sayıda hasta ile yapılan klinik çalışmalardan olumlu sonuçlar alınmıştır. Üç yıla kadar olan bir süreçte galantamin alan hastaların diğer bileşenleri (ilaçları) alan veya almayan hastalara göre bilişsel davranışlarında olumlu gelişmeler tespit edilmiştir. Galantaminin yan etkilerinin doza bağımlı olarak değişim gösterdiği, uzun süreli kullanımda kaybolma eğilimi gösterdiği bulunmuştur.

Buna göre uzun süreli galantamin kullanan hastalarda %10-20 arasında mide bulantısı ve kusma, %5-10’unda ishal ve karın krampları, %33’ünde iştahsızlık ve %1-2’sinde kilo kaybı saptanmıştır. Domperidon kullanımına bağlı olarak hastalarda bulantı ve kusmanın giderildiği, karaciğer veya böbrek fonksiyonlarında herhangi bir olumsuzluğun tespit edilemediği rapor edilmiştir. Bu nedenle Galanthustan (Kardelen) elde edilen galantaminin donezepil ve metrifonate gibi tedavi amaçlı kullanımı önerilmiştir. Halen klinik olarak galantamin dışında donepezil ve rivastigmin tedavi amaçlı kullanılmakta olup, ilk AChE inhibitörü olarak piyasaya sürülen takrin, hepatotoksisite gösterdiği için artık kullanılmamaktadır.

Dışardan ilaç olarak alınan AChE inhibitörleri Alzheimer tedavisinde bilinen tek tedavi unsuru olarak bilinmektedir. Tedavi amaçlı alına donepezil, galantamin ve rivastigmin gibi ilaçların Alzheimer tedavisinde orta derece tedavi edici etkiye sahip oldukları bilinmektedir. Günlük 24 mg'lık galantamin'in hafif ila orta şiddette hastalığı olan hastalardaki etkisi incelenmiş olup bulgular ümit verci bulunmuştur. Ayrıca, düşük doz galantaminin faydalı anti-enflamatuar ve metabolik etkilerin yanı sıra oksidatif stresi hafiflettiği ve metabolik sendromlu (insülin direnci) hastalarda sinir otonomik regülasyonunu modüle ettiği bulunmuştur. Tam bir tedavi yöntemi olmayan galantamin kullanımı ile birlikte sinir hücrelerinde plak oluşumun azaltmaya yönelik bilimsel çalışmaların sayısı gün geçtikçe artmaktadır.

Prof.Dr. Haydar ÖZTAŞ